天津大学刘文广/杨建海团队与西安交大王珂《Adv. Mater.》：超软自融合超分子聚合物水凝胶用于术后防黏连

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近年来，刘文广教授团队在氢键型超分子聚合物水凝胶研究领域取得了系列成果，开发了基于双酰胺结构的聚(N-丙烯酰基甘氨酰胺)(PNAGA)水凝胶，侧链双酰胺基团间形成的稳定的氢键微区，赋予水凝胶优异的力学性能（Adv Mater 2015, 27, 3566）。通过改变侧链末端基团、酰胺键间隔基，可方便创建黏附、高强高刚性水凝胶（Adv Funct Mater 2018, 28, 1804925; Mater Horiz 2020, 7, 1160）。简而言之，NAGA结构的微小变化将会显著影响超分子聚合物水凝胶的氢键作用和性能。

最近，刘文广教授团队发展了一种新的NAGA变体结构：设计了一种N-丙烯酰基丙氨酰胺（NAAA）单体，它与NAGA具有十分相似的化学结构，仅是在双酰胺间额外引入一个亚甲基。一定浓度的NAAA单体水溶液进行自由基聚合即可制备超分子PNAAA水凝胶。额外亚甲基的引入明显削弱了双酰胺间的氢键相互作用，提高了聚合物链的亲水性，PNAAA水凝胶变得极为柔软，具有可注射性和自融合性能。此外，该水凝胶显示优良的抗蛋白吸附和细胞黏附能力（图1）。变温红外和模拟计算揭示了氢键减弱机制。将PNAAA水凝胶反复从注射器挤出成膏状物，这种膏状物具有自融合性，相比于原始PNAAA水凝胶，自融合PNAAA水凝胶更易涂覆到伤口。

图1 a) PNAAA水凝胶结构及应用示意图；b) 自融合PNAAA水凝胶照片；c) PNAAA水凝胶的交替应变扫描曲线；d) PNAAA水凝胶的剪切变稀行为；e) PNAAA水凝胶表面对L929细胞抗黏附情况

腹腔黏连是一种常见的腹部手术并发症，即使目前流行的腹腔镜手术也存在发生黏连的风险。腹腔黏连可引起慢性腹痛、肠梗阻、女性不育等严重问题。对于已经形成的黏连，只能采用二次手术（黏连松解术）机械剥离黏连组织，但若未经治疗仍然会引起黏连复发，复发率高达80%以上。腹腔黏连的形成与早期伤口处纤维蛋白吸附，成纤维细胞的浸润、增殖以及胶原蛋白的沉积密切相关，而且炎症反应也会促进黏连的形成。自融合PNAAA水凝胶具有良好的可注射性和防污性能，因此非常适于作为防黏连屏障材料，它不仅可起到物理屏障作用，还能有效阻止纤维蛋白吸附和成纤维细胞的黏附，从而在早期抑制黏连的发生。

刘文广教授团队与西安交通大学王珂副教授课题组合作开展了术后防黏连研究，构建了大鼠盲肠磨损-腹壁缺损模型和黏连松解手术后的二次黏连模型，评估了自融合PNAAA水凝胶的防黏连功效。在两种动物模型中，施用自融合PNAAA水凝胶后的大鼠不仅没有发生黏连，而且伤口基本完全愈合，其抗黏连效果优于目前临床使用的透明质酸钠水凝胶（图2）。通过分子机制研究揭示，自融合PNAAA水凝胶能显著降低p65蛋白、Smad3蛋白表达水平，提高Smad7蛋白的水平，有效抑制NF-κB和TGF-β1/Smad信号通路，从而下调了促炎因子TNF-α和纤维化因子TGF-β1水平，减轻了炎症和纤维化。同时，还能提高t-PA（促进纤维蛋白溶解）表达水平，降低PAI-1（t-PA的抑制剂）表达水平，调控体内纤溶系统平衡，促进纤维蛋白的降解，有效地预防黏连的形成（图3）。

图2 a) 自融合PNAAA水凝胶的术后防黏连的照片；b) p65蛋白、TGF-β1、Smad3蛋白及Smad7蛋白的表达水平；c) TNF-α在黏连组织或相关腹壁组织处的mRNA表达水平及其在血清中的浓度；d) TGF-β1在黏连组织或相关腹壁组织处的mRNA表达水平及其在血清中的浓度；e) PAI-1在黏连组织或相关腹壁组织处的mRNA表达水平及其在血清中的浓度；f) t-PA在黏连组织或相关腹壁组织处的mRNA表达水平及其在血清中的浓度 

图3 自融合PNAAA水凝胶的防黏连分子机制示意图

该研究成果以“An Ultra-Soft Self-Fused Supramolecular Polymer Hydrogel for Completely Preventing Postoperative Tissue Adhesion”为题发表于Advanced Materials。天津大学材料学院硕士生于婧为论文第一作者，西安交通大学药学院王珂副教授为共同第一作者，天津大学材料学院杨建海副教授为共同通讯作者，刘文广教授为通讯作者。该项工作得到了国家自然科学重点基金（51733006）和国家重点研发计划（2018YFA0703100）的资助。

原文链接：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adma.202008395

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